《细胞》:癌基因ALK竟是胖瘦的开关!

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来源:奇点网我从来没想过,强力致癌基因ALK还会这样的形象出现在我的面前。今天,顶级期刊《细胞》杂志刊登了澳大利亚科学院Josef M。 Penninger团

来源:奇点网

我历来没想过,强力致癌基因ALK还会这样的形象出现在我的眼前。

今天,顶级期刊《细胞》杂志刊登了澳大利亚科学院Josef M。 Penninger团队,联合瑞士Nestle健康科学研究所Nele Gheldof和Jorg Hager团队做出的重要研究成果。

他们发现,ALK基因中的1个突变,居然与健丰年轻人体型消瘦,怎样都吃不胖相干。他们随后在模式动物中做的遗传学研究发现,下丘脑神经元中表达的ALK,居然能通过交感神经调控脂肪的分解。敲除ALK基因以后,即便让小鼠长时间吃高脂饮食,仍然长不胖[1]。

研究人员认为,他们的研究表明,癌基因ALK还是个“瘦身基因”。

《细胞》:癌基因ALK竟是胖瘦的开关!▲ 论文首页截图

如果你留意视察,在你周围1定有这样两类人:1类不管怎样少吃多运动都不见瘦;另外一类不管怎样多吃不运动都长不胖。这两类人相互妒忌。

Penninger等注意到,目前已有很多关于肥胖的研究,也发现了很多与肥胖有关的基因位点,不过只有寥寥可数的几个基因被证实是肥胖易感基因;另外鲜有研究探索体型消瘦的遗传学问题。

Penninger团队决定走鲜有人走的那条路,去探索下瘦子为何总是那末瘦的问题。说不定能曲线解决胖子们的烦恼。

《细胞》:癌基因ALK竟是胖瘦的开关! ▲ Josef M。 Penninger

Penninger等找到了爱沙尼亚生物库(EGCUT),从中提取了两类年龄在20到44岁之间的人的数据:1类是瘦子,他们是BMI延续在处于最低的6%,且没有进行性脂肪营养不良和神经性厌食症等疾病的人,经过年龄和性别的调剂,这部份人的BMI通常在18以下;第2类是对比组,BMI在30⑸0百分位数之间。

终究,瘦子有881人,仅占全部数据库的1.9%左右,这说明这类人真是不多。对比组有3173人。

《细胞》:癌基因ALK竟是胖瘦的开关!▲ 研究方式

随后研究人员就基于上面的数据,展开GWAS研究。通过1番比对分析,终究找到了5个与体型消瘦有关的变异位点。有两个位于基因之间(ICE1和MED10,FOS和TMED10之间),两个位于基因里面(DEPTOR和ALK),另外1个在1个未定性的长非编码RNA里面。

不管是谁,看到上面的5个基因位点都会大吃1惊。由于大名鼎鼎的癌基因ALK居然赫然在列。

明显,ALK的出现,也吸引了Penninger团队的注意。他们迅速分析了ALK这类变异在其他人群中的情况。结果发现除非洲血统的人群比较少见以外,欧洲、亚洲和美洲人群中都算比较常见。

斟酌到之前关于ALK的研究主要触及到癌症,科学家对ALK是不是存在其他生理功能几近1无所知,Penninger团队发觉,他们的这个发现,也许能让我们对ALK有全新的认知。

《细胞》:癌基因ALK竟是胖瘦的开关!▲ 5个突变

为了心里能有个底,Penninger团队首先基于RNAi技术,在能快速生长和繁殖的果蝇中迅速做了个验证实验。沉默果蝇的ALK基因以后,果蝇的甘油3酯水平显著下降,代谢调理也出现异常。

随后,研究人员又在这个数据库,和其他的数据库中做了深入的关联分析,发现上面挖到的5个基因位点里面,只有两个与代谢性状相干。让研究人员感到兴奋的是,ALK的变异位点,竟然与BMI、血浆甘油3酯水平、血浆低密度脂蛋白胆固醇水平、葡萄糖平衡、血浆脂蛋白水平和糖化血红蛋白等多个代谢性状密切相干。

如此看来,ALK这个基因真的有可能与长不胖有关系。小鼠实验可以安排上了。

《细胞》:癌基因ALK竟是胖瘦的开关!▲ 快看看你的ALK有无这样的突变

我这里简单介绍1下ALK,熟习的朋友可以跳过不看。

ALK的中文名叫间变性淋巴瘤激酶,它最早是由于和其他的基因产生重排出现过度激活,致使肿瘤的产生才被科学家揪出来的。

目前科学家已在包括神经母细胞瘤和非小细胞肺癌在内的多种肿瘤,发现了20多种ALK重排和突变[2]。ALK重排目前是医治癌症的1个重要靶点,相干药物已投入临床使用。

由于ALK主要在大脑中表达,因此它也被认为在神经系统的发育和功能中发挥很重要的作用。但遗憾的是,ALK基因被敲除的小鼠,除出现了奥妙的行动变化以外,其他各方面仿佛都没有视察到显著的变化。

只有1个研究记录到ALK缺点型小鼠体重仿佛出现降落[4],但是做这个研究的科学家没有太关注这个现象。这也就给Penninger团队留下了1个深入研究ALK生物学功能的机会。

《细胞》:癌基因ALK竟是胖瘦的开关! ▲ 该图片由Deedee86在Pixabay上发布

因而Penninger和他的同事们构建了ALK基因缺点型模式小鼠。他们发现这类缺点型小鼠,在各方面与野生型小鼠相比,确切没有显著的差异。各方面都正常,说明敲除ALK基因对小鼠的生理和生命活动没有影冬训期间,林俊敏的主要任务就是增加体能储备,增强体质。张建伟说:“林俊敏属于敏感体质,此前常常1到大赛就感冒,所以今年冬训除要抠细节外,最主要的是要增强体质。”响,或影响甚微。

不过,用正常饮食豢养1段时间以后,ALK基因缺失小鼠更瘦,脂联素(脂肪细胞分泌的1种胰岛素增敏激素)水平增加,血糖平衡也有所改良;不太小鼠的食品摄取量和活动量与野生小鼠相比没甚么显著差异。

为了检验ALK基因缺失小鼠是否是怎样都吃不胖,Penninger团队给这些小鼠喂了16周的高脂食品,让它们吃进去的热量超标。

让研究人员感到兴奋的是,敲除ALK基因有很强的抗肥胖作用。ALK基因正常的小鼠像吹了气1样,而没了ALK基因的小鼠,身材保持的非常好。

研究人员还注意到,即便是小鼠只出现1个ALK等位基因缺失,仍有很好的抗肥胖作用。这就意味着这里面还有个基因剂量效应。不过这类情况下保护作用究竟有多少,研究人员没有给出具体数据。

《细胞》:癌基因ALK竟是胖瘦的开关!▲ 高脂饮食的不同效果

MRI分析显示,与正常小鼠相比,ALK基因缺失的小鼠瘦肉质量正常,只是脂肪大量减少了,而且脂肪细胞也比较小。不过缺失小鼠和正常小鼠食品的摄取量没有差异,肠道对营养的吸收也没有差异。

为了解开ALK缺失小鼠抗肥胖的缘由,Penninger和他的同事分析了小鼠的能量支出(EE)状态。没了ALK基因以后,小鼠逐日能量支出显著升高。

原来吃进去的都产热了~

《细胞》:癌基因ALK竟是胖瘦的开关!▲ 能量支出比较

ALK又是如何调理机体产热的呢?

在本研究中,Penninger团队发现,ALK主要在小脑,特别是下丘脑中枢神经中表达,其他与代谢有关的组织器官几近检测不到ALK的表达。这也与之前的研究类似。

深入的研究发现,消除下丘脑神经元产生的ALK,会增进交感神经产生更多的去甲肾上腺素(N站长之家百家号传媒平台对排超和CBA让生活精彩的运营数据估算以下:E)。研究人员也在身体偏瘦的人群中[5]发现去甲肾上腺素水平升高的现象。

而去甲肾上腺素的功能早就有相干的研究,它1方面可以引诱脂肪组织中的脂肪分解[6],另外一方面还可以增进脂肪组织褐变[7],变成燃脂的棕色脂肪。Penninger和他的同事在本研究中也证实了这两点。

《细胞》:癌基因ALK竟是胖瘦的开关!▲ 研究进程汇总1览

最后来总结1下,这个研究从多个角度证明了ALK是个瘦身基因,ALK的失活突变会让哺乳动物对肥胖产生抵抗力。这主要是通过作用于交感神经,增进脂肪的消耗实现的。

由于目前靶向ALK的抑制剂已用于医治癌症,Penninger表示,他们将来会研究这些药物是不是有减肥效果[8]。

虽然如此,奇点糕还是强烈不推荐大家去尝试。这毕竟是个基础研究,离临床利用还有很大的距离。退1万步说,ALK抑制剂可是抗癌药呢~

不过,如果大家已做过基因检测的话,无妨去看看自己的ALK有无携带这个突变,或其他的失活突变。

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